Katherina Reiche trat 1992 in die Junge Union und 1996 in die CDU Deutschlands ein. Seit 1998 ist sie für den Wahlkreis Potsdam, Potsdam-Mittelmark und Teltow-Fläming Mitglied im Deutschen Bundestag. Unter anderem ist sie eingebunden in der Gruppe der Frauen. Sie ist seit Dezember 2014 Mitglied im Bundesvorstand der CDU Deutschlands, dem sie bereits von 2000 bis 2010 angehörte sowie wieder seit 2014.

Nach dem erneuten Einzug in den Deutschen Bundestag 2002 übernahm sie den Vorsitz der Arbeitsgruppe Bildung und Forschung der CDU/CSU Bundestagsfraktion. Nach ihrer erneuten Wiederwahl in den Deutschen Bundestag 2005 fungierte Katherina Reiche als stellvertretende Vorsitzende der CDU/CSU-Bundestagsfraktion und war zuständig für die Bildungs- und Forschungspolitik sowie für die Bereiche Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit. In der 17. Wahlperiode war sie als Parlamentarischen Staatssekretärin beim Bundesminister für Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit tätig. In der 18. Wahlperiode wurde sie zur Parlamentarischen Staatssekretärin beim Bundesminister für Verkehr und digitale Infrastruktur ernannt. Diese Funktion hatte sie bis zum Februar 2015 inne.

In der Brandenburger CDU bekleidet Katherina Reiche den Vorsitz des Landesfachausschusses für "Wissenschaft und Forschung" der CDU Brandenburg. Katherina Reiche ist Beisitzerin im Landesvorstand der CDU Brandenburg und seit dem 8. Juli 2008 Kreisvorsitzende der CDU Potsdam.